Esta entrada es una más de las publicadas en el blog Principios para una prescripción prudente, donde se presentan uno a uno, estos principios acompañados cada uno de una serie de pensamientos, experiencias y anécdotas, cachitos de vidas de personas que lo dan todo por su trabajo al servicio y cuidado de otras personas, y que ha colaborado con total desinterés para que esta iniciativa vea la luz. Esperamos que os sean útiles y sirvan para enriqueceros tanto como a todos los que las hemos elaborado.

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Desde hacía algunos años leía en revistas médicas, artículos y hasta revisiones de la Biblioteca Cochrane que el cilostazol era un bálsamo para el tratamiento de la claudicación intermitente. En algún ensayo clínico se había evidenciado que cilostazol conseguía una mejoría significativa en la distancia máxima caminada en comparación con pentoxifilina y con placebo, aunque se desconocía si tenía algún efecto sobre el riesgo cardiovascular de estos pacientes.

El cilostazol había sido introducido primero en Japón en 1988 y posteriormente aprobado por la FDA de EEUU en 1999. “¿Cómo es que en España no disponíamos de ese fármaco?”, nos preguntábamos muchos cirujanos vasculares. Los americanos tenían la posibilidad de emplear el cilostazol, mientras que aquí estábamos “a pan y agua” en el tratamiento de la claudicación intermitente. Nos apañábamos con la pentoxifilina, pero no era lo mismo. Hace dos años comenzaron a visitarnos con asiduidad los representantes de la industria farmacéutica −no de un laboratorio, sino de dos, pues dos empresas lo iban a vender− informándonos que el cilostazol se comercializaría pronto en España. Y así nos íbamos poniendo al día, de la fecha de salida, de lo bien que iba, de la posología… Hasta que a finales de 2009 se comercializó el cilostazol en España.

Aunque siempre me he mantenido escéptico, llegó el día en que pensé que tal vez podría usarlo con Enrique, un paciente de 77 años de edad, exfumador, con hipercolesterolemia e hipertensión arterial. Tenía una oclusión de la carótida interna izquierda, una endarterectomía de carótida derecha, y se quejaba de una claudicación intermitente del miembro inferior derecho a menos de 50 metros, que le incapacitaba mucho para su vida habitual. Hacía tres meses que le había hecho un bypass femoro-tibial posterior izquierdo con una prótesis de plástico, por una isquemia crítica, con buen resultado, por lo que estaba en tratamiento con clopidogrel. Como me parecía un paciente de alto riesgo y la cirugía sobre la pierna derecha ni me la planteaba, le prescribí cilostazol. Acudió de nuevo a la consulta a los 15 días ya que desde que tomaba cilostazol tenía diarrea, cefaleas, y palpitaciones… “¡Pero bueno! ¿qué le ha pasado?”. Evidentemente, él ya había dejado de tomarlo por su cuenta y, desde luego, yo no puse ninguna objeción.

El tratamiento de la claudicación intermitente combina medidas de prevención para evitar eventos cardiovasculares −como la modificación de los factores de riesgo, los programas de ejercicio físico supervisado, el tratamiento con antiagregantes− y el tratamiento de los síntomas de la claudicación. Para el tratamiento de los síntomas existen en el mercado fármacos como la pentoxifilina o el naftidrofurilo, en general con una eficacia limitada. Según su ficha técnica, el cilostazol está indicado en pacientes con claudicación intermitente para mejorar la distancia caminada sin dolor. Pero nada se sabe de sus efectos sobre el riesgo cardiovascular de estos pacientes, incrementado por la propia enfermedad. ¿Sería cilostazol capaz de reducirlo y de proporcionar un beneficio a largo plazo reduciendo la morbimortalidad por eventos cardiovasculares? ¿o su efecto se limitaría exclusivamente a la supuesta mejoría de la capacidad de caminar sin dolor?

Esta pregunta la puede responder la reciente guía del NICE (National Institute for Clinical Excelence) que acaba de publicarse. En ella se realiza un análisis comparativo de la eficacia y el coste-efectividad del tratamiento con cilostazol, naftidrofurilo y pentoxifilina en pacientes con claudicación intermitente. Las recomendaciones se basan en un metanálisis de 26 ensayos clínicos que comparan estos fármacos con placebo o entre ellos mismos. La conclusión de la guía está clara: no se recomienda el uso de cilostazol ni de pentoxifilina en este tipo de pacientes, ya que su utilidad en el tratamiento de la claudicación intermitente es bastante dudosa.

Con respecto a su perfil de seguridad, éste no parece muy favorable. Una limitación de la información que disponemos sobre la seguridad del cilostazol es que en la mayoría de los ensayos se excluyeron a los pacientes que estaban en tratamiento con otros antiagregantes, lo que evidentemente no se ajusta al perfil de pacientes que manejamos todos los días en la práctica clínica. Las reacciones adversas descritas más frecuentemente con cilostazol son cefalea, diarrea, vértigo, edema, palpitaciones, taquicardia y arritmias. Entre las reacciones de tipo cardiovascular se incluyen casos, algunos graves, que pueden relacionarse con su efecto inotrópico positivo, como palpitaciones, infarto de miocardio o angina de pecho, o con su efecto cronotrópico positivo arritmogénico, como taquicardia o extrasístole ventricular. También se han notificado reacciones adversas de tipo hemorrágico en diferentes localizaciones, algunas de ellas graves. En los casos en los que se encuentra disponible información adicional, se ha observado que estos pacientes recibían tratamiento concomitante con antiagregantes plaquetarios. En mayo 2011, la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) emitió una alerta de seguridad sobre las reacciones adversas cardiovasculares y de tipo hemorrágico de cilostazol. Es decir, no sólo estaba en tela de juicio el beneficio de cilostazol sobre la sintomatología de la claudicación intermitente, sino que cabía la posibilidad de que incrementase el riesgo cardiovascular de estos pacientes y, por tanto, la mayor posibilidad de sufrir arritmias o un infarto de miocardio.

No puedo decir que haya tenido una decepción con el cilostazol, pero desde luego, su pobre eficacia y sus efectos secundarios me han llevado a pensarmelo mucho a la hora de prescribirlo a mis pacientes.

Se acaba de publicar un análisis de la base de datos de Medicare de EEUU, entre los años 1998 a 2007, de los pacientes sometidos a CA (12.573) o TEVAR (2.732) por aneurisma de aorta torácica descendente (excluidas disecciones aórticas y aneurismas toraco-abdominales). Los pacientes con TEVAR eran significativamente más viejos y tenían más condiciones comórbidas asociadas. La mortalidad del TEVAR en no rotos fue de 6,1%, algo menor que en CA que fue del 7,1%. La mortalidad en aneurismas rotos fue de 28% en TEVAR y de 46% en CA. La supervivencia al año fue de 87% CA contra 82% TEVAR, y a los 5 años fue de 72% CA contra 62% TEVAR.

La primera conclusión que se extrae es que la mortalidad operatoria del TEVAR en aneurismas no rotos, en el “mundo real”, es superior a lo que hasta ahora se había publicado (que oscilaba entre 1-2%). En segundo lugar, y también contrariamente a lo que se había publicado hasta ahora (series de centros de excelencia o estudios patrocinados por la industria) es muy similar entre CA y TEVAR. En tercer lugar la supervivencia es mucho peor en los pacientes a los que se realiza TEVAR, ya que son pacientes mayores y de más alto riesgo. Pero, además, este estudio sugiere que hay muchos pacientes a los que se realiza TEVAR, en los que esta técnica no supone ningún beneficio en términos de supervivencia. Al igual que demostraron los estudios sobre aorta infrarrenal (EVAR, DREAM) la técnica endovascular logra un beneficio claro al disminuir la mortalidad operatoria, pero este beneficio se pierde durante el seguimiento. En cuarto lugar, este estudio si que demuestra de forma nítida, la superioridad del TEVAR sobre la CA en los aneurismas de aorta torácica rotos.

Desde luego el reto, al igual que ocurre con los aneurismas de aorta infrarrenal, es identificar a los pacientes que no se van a beneficiar en términos de supervivencia de la técnica endovascular y les estamos sometiendo a una técnica quirúrgica de forma gratuita.

Estos resultados sugieren que los pacientes que reciben tratamiento médico convencional prácticamente no mejoran sus síntomas, y que el ejercicio supervisado es superior de forma significativa al stenting iliaco. El estudio va a completar un seguimiento de 18 meses en todos los pacientes para determinar los resultados a más largo plazo, la calidad de vida y el coste-efectividad. A la vista de estos resultados, está claro que debemos comenzar a trabajar con los Servicios de Rehabilitación de nuestros centros. Esperemos los resultados de coste-efectividad, a ver si confirman la superioridad del ejercicio físico supervisado.

Os dejo un ppt que realicé Contra el tratamiento agresivo de la claudicación intermitente

25 años después, y justificándose en la mejoría de las técnicas de neuroimagen para identificar pacientes de alto riesgo de ictus y la mejoría del tratamiento médico,  se publica en JAMA , el ensayo clínico COSS (carotid occlusion surgery study).  En este estudio se aleatorizaron 195 pacientes, todos con oclusión sintomática de la arteria carótida interna y, además, con isquemia cerebral hemodinámica (disminución de la fracción extraída de oxígeno de ese hemisferio demostrada mendiante PET). A 97 pacientes se les realizó un bypass intra-extracraneal + tratamiento médico y 98 recibieron tratamiento médico. Las variables primarias de eficacia fueron ictus ipsilateral y muerte.  El ensayo fue detenido precozmente basado en razones de futilidad: por un lado la tasa de eventos era muy baja en el grupo médico y, además, el análisis preliminar de eficacia mostraba una diferencia del 5% a favor del grupo médico. Al mes la tasa de ictus-muerte fue de 2% para el grupo médico y de 14,4% para el grupo quirúrgico (RR 12,4% IC 4,9% a 19,9%). Tras dos años de seguimiento la tasa e ictus-muerte fue de 22,7% para el grupo médico y de 21% para el grupo quirúrgico (RR 1,7% IC -10,4% a 13,8%). Por lo tanto el estudió no ha demostrado beneficio del bypass EC/IC sobre el tratamiento médico para prevenir el ictus recurrente en este subgrupo de pacientes con oclusión carotidea y de alto riesgo.  Los autores, que no se esperaban estos resultados, los  justifican en base a la mejora y perfeccionamiento del tratamiento médico en estos últimos años, tal como han demostrado recientes estudios en pacientes con estenosis carotideas asintomáticas.

Y aquí ¿qué? Pues lo de siempre que estamos a la cola de Europa. En España, se calcula que el 35% de la población adulta es fumadora, con pocas variaciones desde hace 1 década aunque con una ligerísima tendencia al alza (según el Eurobarómetro publicado en 2010). Aquí, mientras tanto, estamos en campaña contra la ley antitabaco, abajo podéis ver la foto tomada de un medio combativo contra esa ley con la que ilustran su idea de libertad. Así nos va.

Un estudio observacional publicado en Circulation, parece confirmar que la EAO está infradiagnósticada e infratratada en Estados Unidos. De una muestra de 7.500 adultos mayores de 40 años, identificaron (mediante índice tobillo-brazo) una prevalencia del 5,9% de EAO (correspondería a 7,1 millones de adultos norteamericanos con EAO).  De estos sujetos, el 70% no tomaban estatinas, el 75% no tomaban IECAs y el 64% no tomaban aspirina. La prevalencia de EAO en los sujetos que no tenían evidencia de enfermedad cardiovascular fue de 4,7% ( 4,9 millones de adultos). De éstos, el 82% no tomaban estatinas, el 80% no tomaban IECAs y el 73% no tomaban aspirina. Como podéis ver, el uso de terapias preventivas es más frecuente en aquellos pacientes con EAO que, además, tienen evidencia de enfermedad cardiovascular. La mortalidad del subgrupo con EAO, tras 4 años de seguimiento fue del 22,6%, en comparación con el 5% en el subgrupo sin EAO. La mortalidad del subgrupo de EAO sin evidencia de enfermedad cardiovascular fue del 16%, comparada con un 4% en el subgrupo sin EAO y sin enfermedad cardiovascular.

En resumen, los pacientes con EAO tienen un riesgo muy alto de mortalidad, aún en ausencia de enfermedad cardiovascular. El tratamiento con estatinas, IECAs y/o aspirina es capaz de reducir el riesgo de mortalidad en un 65%.  Este estudio demuestra que varios millones de ciudadanos norteamericanos estan infradiagnosticados, infratratados y que están amenazados con un alto riesgo de mortalidad cardiovascular.

La EAO sigue siendo el patito feo de la prevención secundaria de la mortalidad cardiovascular. Y aquí en España ¿qué? A ver si los iluminados van a tener razón.

Los resultados sobre eficacia tras 24 semanas de tratamiento son contundentes.  El incremento en la distancia máxima caminada fue del 60% con Naftidrofurilo, del 25% con Cilostazol y del 10% con Pentoxifilina. El incremento en la distancia caminada sin dolor fue del 64% con Naftidrofurilo, del 13% con Cilostazol y del 9% con Pentoxifilina. El coste-efectividad incremental (ICER) por QALY ganado según el modelo económico de Markov es Naftidrofurilo 6.070 £, Cilostazol  50.737 £ y Pentoxifilina 54.777 £. Aquí en España, un mes de tratamiento con Naftidrofurilo (Praxilene ®) cuesta 9,7 €, con Cilostazol 37,5 € y con Pentoxifilina 8,8 €

La conclusión está clara: el Naftidrofurilo es la opción recomendada en pacientes con claudicación intermitente en los que se considere el tratamiente vasodilatador como opción terapeútica. No se recomienda el uso de Cilostazol ni de Pentoxifilina en estos pacientes. Aquí tenéis el acceso a esta Guía.

Recién publicada esta entrada, añado una alerta de la Agencia Europea de Medicamentos sobre el Cilostazol que podéis ver aquí

Chicos, el Naftidrofurilo es viejo, pero no tanto como Bob Dylan. Ahí va este video para celebrar su cumpleaños

En este artículo se efectúa un análisis de multitud de ensayos clínicos realizados sobre la prevención secundaria del ictus, en los últimos 50 años. Los datos son estos: caída de las tasas de ictus recurrentes en el brazo control de estos ensayos clínicos del 8,71% en la década de los años ’60, a 6,10% en los ’70, a 5,41% en los ’80, a 4,04 en los ’90 y a 4,98% en los años 2000. Las tasas anuales de mortalidad por ictus cayeron de 2,87% en los años 60 a 0,36% en la primera década del siglo XXI. La tasa de sucesos vasculares adversos bajó del 10,69% en los años ’60 a 6,29 en los 2000. El análisis multivariante sugiere que estas reducciones se deben al empleo generalizado de antiagregantes plaquetarios y antihipertensivos en estos pacientes. Asumiendo esta tasa de disminución lineal los autores preveen una tasa de ictus recurrente del 2,25% al final de esta década. Por lo tanto queda demostrado que la introducción de estos nuevos tratamientos es eficaz en la prevención del ictus como lo demuestra la reducción progresiva y significativa de la tasa de ictus recurrentes en el brazo control de los ensayos clínicos. Esto está muy bien, sin embargo, hay un problema: los nuevos ensayos clínicos que se proyecten necesitarán reclutar, para el grupo control, a más de 16.000 pacientes para detectar una mínima reducción del riesgo relativo, por lo menos del 20% en la tasa de ictus recurrentes tras dos años de seguimiento.

Franco fotografiado en 1959 con 4601 perdices

A pesar de la abundancia de fármacos antihipertensivos, el control de la tensión arterial de muchos pacientes no es muy bueno: poca adherencia de los pacientes al tratamiento, bastantes casos con hipertensión arterial resistente…

El tema de la denervación renal para tratar la hipertensión arterial, no es un invento nuevo, en 1948 ya fue descrita la simpatectomía supradiafragmática por Peet con buenos resultados. Recientemente se han publicado en Lancet, los resultados del ensayo clínico SYMPLICITY, diseñado para evaluar la eficacia de la denervación renal en pacientes con hipertensión arterial resistente al tratamiento. En este ensayo se incluyeron 106 pacientes con hipertensión resistente (> 160 mmHg), y se hicieron 2 grupos, un grupo control y otro al que se le realizaba denervación renal selectiva, a través de un catéter de radiofrecuencia introducido en la arteria renal. Los resultados del ensayo clínico muestran que 6 meses después de la ablación, la caida media de la tensión arterial en el grupo denervado fue de 32/12 mmHg y de 1/0 mmHg en el grupo control, con una diferencia en la tensión arterial entre ambos grupos de 33/11 mmHg (p< 0,0001). Resultados que algunos especialistas en hipertensión han llegado a calificar de revolucionarios. La mayor crítica que se le puede hacer a este ensayo es el hecho de que no fuera doble ciego, es decir, tanto los pacientes como los investigadores sabían a que grupo estaba asignado cada paciente y está abierto a sesgos. Sin embargo, el 84% de los pacientes denervados tuvieron una caida significativa en su tensión arterial.

Resultados tan prometedores me hacen intuir, primero que se ha abierto la veda de la denervación renal y la industria va a apostar fuerte, no solo nos ofrecerá catéteres de radiofrecuencia, sino que aparecerán catéteres con ultrasonidos, láser, microndas, crioterapia… y segundo que se avecina una buena batalla para ver quién realizará el procedimiento.